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深研院周强课题组在神经突触传递领域取得重要

时间:2019-08-15 10:47来源:国际学校
北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院周强教授课题组近日在《自然-通讯》杂志( NatureCommunications )上在线发表了题为“Higher ambient synaptic glutamate atinhibitory versus excitatory

北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院周强教授课题组近日在《自然-通讯》杂志(Nature Communications)上在线发表了题为“Higher ambient synaptic glutamate at inhibitory versus excitatory neurons differentially impacts NMDA receptor activity”的论文。该论文揭示了在不同类型的神经元上的兴奋性突触的差异,即相对于兴奋性神经元,抑制性神经元上突触的NMDA受体更多的被细胞外的谷氨酸激活。

大脑皮层由数目庞大的多种神经元组成。其中,释放兴奋性神经递质谷氨酸的锥体细胞(Pyramidal cell)是皮层的主体神经元,发出的轴突主要投射至其他脑区;释放抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的神经元主要是中间神经元,发出的轴突仅在其胞体所在的局部脑区形成分枝。神经元之间通过突触连接形成各种功能神经环路、执行计算功能,解析神经环路的连接规律是当今神经科学的研究热点。有一种特殊的突触结构称为自突触(Autapse或Auto-synapses),是神经元的轴突与自身的树突或胞体形成的突触连接。由于自突触在人工培养的神经元上常常被观察到,而且突触数目很多,所以也被认为是一种错误的或冗余的突触连接模式。

抑制性神经元在大脑的正常功能执行中扮演重要的角色,从感觉信息的精确传递与处理、记忆的形成,到情感功能的调控。此外,在诸多重大神经系统疾病(例如精神分裂、自闭症以及老年痴呆症)中神经系统的抑制性功能显著降低。因此,有效地增强抑制性神经元的功能被认为是一种新型而有效的方式来治疗或阻止这些疾病的发生。但是,直接通过增强突触后的GABA受体的功能对于治疗这些疾病并没有效果,因此可能需要通过增强突触前的GABA能神经元的功能而达到治疗效果。

舒友生团队已有的研究发现,抑制性的自突触存在于特定类型的中间神经元—快发放神经元(江漫等, PLoS Biology, 2012)。GABA能自突触在调节自身动作电位发放的准确性方面起到重要作用。虽然形态学的研究发现兴奋性锥体细胞也存在自突触,但是一直没有生理学的证据表明这些自突触结构是否有功能,是否调节神经元的信号处理。这些问题一直没有被解析,部分原因可能在于锥体细胞的动作电位(或电流)的时程较长,自突触介导的突触后反应与动作电位(或电流)在时间上存在重合。因此,不易检测到自突触的突触后反应。

之前周强参与的工作发现了一类NMDA受体的增强剂,其中GNE-8324能够特异性的增强抑制性神经元上的NMDA受体的功能,而对兴奋性神经元没有作用(2016 Neuron)。这个发现揭示了兴奋性和抑制性神经细胞上的兴奋性突触的差别。周强实验室提出了四种机制解释这种差别:(1)不同的NMDAR亚基组成;(2)不同的谷氨酸敏感性;(3)突触传递过程中谷氨酸浓度的不同;(4)突触间隙中静息谷氨酸的浓度不同。通过一系列电生理实验,他们确认了只有第四种可能性才能解释兴奋性与抑制性神经元的差异。基于这些发现,他们提出了一个模型:相比于兴奋性神经元,抑制性神经元上突触静息状态下谷氨酸的浓度更高;而这种高浓度是由于抑制性神经元突触周围的星形胶质细胞上谷氨酸转运体GLT-1的表达量低所引起的。

为了克服这一难题,舒友生团队采用独特的轴突膜片钳记录技术(Nature, 2006),通过同时记录一个神经元的胞体和轴突,并在靠近胞体的一端用双光子激光将轴突烧断,从而阻断了动作电流从轴突回传到胞体,但并不影响其传到轴突末梢,介导突触传递。此时,如果自突触存在,刺激轴突便能在胞体上记录到清晰的自突触电流(图1)。利用该方法,他们在小鼠前额叶皮层发现自突触选择性地出现在第V层的大锥体细胞中,特别是那些投射到皮层下脑区的锥体细胞拥有更多的自突触(约85%往缰核投射的细胞和60%往脑桥核投射的细胞,存在自突触)。第V层中往对侧皮层投射的神经元和第II、III层的锥体神经元却很少有自突触。在外科手术切除的成年人类的额叶组织中,也有约30%的第V层锥体细胞拥有自突触。这些结果表明兴奋性自突触选择性地存在于特定类型的锥体细胞中,而且是包括人在内的哺乳动物皮层锥体细胞的共性结构。

这些发现揭示了兴奋性与抑制性神经细胞在神经突触上的差别,现在周强实验室正在研究如何利用这种差异而更加有效地治疗重大神经系统疾病。这一工作也是通过把新发现的药物候选分子作为独特的工具来更好地探索重要生物问题的成功例子。

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图1. 轴突激光烧断技术揭示兴奋性自突触的存在。

 

A(左)实验示意图;(中)轴突-胞体双记录,白色箭头为激光烧断的位置,白色三角为自突触的位置;(右)自突触的放大图。b胞体记录显示激光烧断后能观察到清晰的自突触电流。

    兴奋性与抑制性神经细胞在神经突触上的差别:低表达的谷氨酸转运体GLT-1导致抑制性神经元上突触在静息状态下谷氨酸的浓度更高。

该研究进一步发现,与神经元之间形成的突触不同,自突触的突触后反应强度非常大(约5倍于相邻两个锥体细胞间突触的强度)。令人诧异的是,自突触电流中只有AMPA成分,没有NMDA成分,提示其受体组成与常规突触不同。

本研究是由周强指导,博士研究生姚露露与巴黎高等师范学院的Teddy Grand博士合作完成,并得到了Jesse Hanson博士和Pierre Paoletti教授的帮助。以上工作得到了深圳市科技创新委员会及深圳市孔雀计划的资助。(文/姚露露)

那么自突触的有什么样的生理功能呢?通过电导钳(Dynamic clamp)实验发现,增大自突触强度,细胞簇状发放增加。与此相印证,药物阻断自突触传递后,细胞的簇状发放减弱。研究还发现,只有AMPA成分的自突触缩短了细胞整合其他突触输入的时间窗口,使得细胞成为非常好的重合事件检测器(Coincidence detector)。

责编:麦洛

综上,自突触具有突触传递功能,其形成具有细胞特异性;自突触的激活可增强神经元的反应性,促进簇状发放,并且有利于对重合事件的检测。因此,自突触在调节神经元信号处理方面发挥重要作用。这项研究有力地证明了自突触不是冗余的,不是随机的,而是与细胞类型的功能相适应的重要结构。细胞的簇状发放有利于提高突触传递的忠实性和非线性整合,从而有效地把皮层信息往皮层下核团传递,增强脑区间的功能性连接(Functional connectivity,图2)。在一些脑疾病中,脑区间功能连接出了问题(如孤独症等),自突触的结构和功能变化可能是其病理基础。在接下来的研究中,舒友生实验室拟着手研究孤独症、精神分裂等疾病状态下自突触的结构和功能变化,为深入揭示这些脑疾病的发病机理提供新的思路。

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图2. 兴奋性自突触及其功能。自突触仅表达谷氨酸的AMPA受体,不表达NMDA受体。自突触促进神经元的簇状发放,增强脑区间的功能性连接。

该研究主要由博士研究生柯蔚、何全胜,以及尹璐萍博士和郑芮博士合作完成,都为共同第一作者。该论文也是北京师范大学与三博脑科医院的合作成果, 获得国家自然科学基金重点项目和面上项目的经费支持(项目编号:31430038、31630029、 31661143037、81571275)。

编辑:国际学校 本文来源:深研院周强课题组在神经突触传递领域取得重要

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